綜述了石斛堿的药用研究藥用功效、檢測方法、石斛属植含量分布規律以及合成途徑等方麵的物石研究進展，並針對存在的斛碱主要問題提出解決方案，為石斛堿的进展進一步開發利用提供研究思路。
石斛屬(Dendrobium)植物目前在全球約有1500種，药用研究在中國被認定為有藥用價值的石斛属植石斛屬植物已超過50餘種。本文將藥典裏有明確規定用作藥用、物石傳統用作藥用、斛碱相關研究證明具有藥用療效的进展石斛統稱為藥用石斛。藥用石斛主要在歸胃、药用研究腎經方麵作用較為突出，石斛属植《神農本草經》等古醫學典籍以及《中國藥典》均對其有所記載，物石被曆代醫家視為珍品。斛碱大量現代醫學研究表明，进展藥用石斛中的多糖、生物堿、酚類、菲類和聯苄類等活性成分具有很好的抗腫瘤、抗衰老、抗氧化、降血糖以及提高免疫力等藥用功效，其中生物堿和多糖是藥用石斛的兩種主要藥效成分。目前在藥用石斛屬植物中已發現有52個生物堿類化合物，主要可分為咪唑、倍半萜、四氫吡咯、八氫中氮茚和酰胺等5種類型。石斛堿是石斛屬植物所特有的一種倍半萜類生物堿，被認為是中藥石斛解熱鎮痛作用的有效成分。早在1932年，鈴木秀幹等就首次在藥用金釵石斛(D.nobile)中分離獲得石斛堿；1964年，Onaka等確定了石斛堿具有倍半萜骨架結構；2015年版《中國藥典》將石斛堿作為金釵石斛的檢測標準，規定其按幹燥品計算，石斛堿的含量不少於0.40%。本文對藥用石斛中石斛堿的藥用功效、檢測方法、含量分布規律以及合成途徑等方麵的研究進展進行綜述，以期為石斛堿的進一步開發利用提供科學依據。
1石斛堿藥用功效
藥用石斛化學成分較多，對其藥效成分的研究多集中於總多糖、總生物堿、菲類以及聯苄類化合物。其中，石斛堿的藥理作用主要表現在抗炎症、心血管保護、對神經係統和糖脂代謝的調控以及清熱止痛等方麵。Kudo等研究發現，石斛堿在青蛙脊髓中幾乎與苦毒寧具有相同的神經藥理學作用；王憲楷研究表明，石斛堿具有解熱止痛、降低心率與血壓、產生中度高血糖以及強身健體等作用，同時還可解巴比妥中毒；張俊青研究發現，石斛堿可通過降低外源性內毒素脂多糖(LPS)誘導的大鼠大腦皮層星形膠質細胞(Ac)炎症因子NO的釋放，進而發揮抗炎作用；劉嬋等研究發現，石斛堿能通過抑製基因p-NF-κBp 65的表達，進而抑製心髒成纖維細胞(CF)的增殖和炎性因子的表達，證實石斛堿具有抗炎症以及保護心血管係統作用；Li等首次研究發現，石斛堿可降低核糖核蛋白複合物vRNP的活性，以流感病毒NP蛋白作為抗流感病毒的作用靶點，通過與NP蛋白的結合抑製其出核及寡聚化，進而對流感病毒的早期複製起到阻礙作用；Song等研究發現，石斛堿可與順鉑聯合通過刺激JNK/p38應激信號通路介導細胞死亡，激活促凋亡蛋白Bax和Bim，有效誘導腫瘤細胞的特異性死亡，進而對非小細胞肺癌細胞(NSCLC)的抗癌活性增強，且不加重順鉑的心髒毒性，為人類肺癌的治療提供了一種新的研究思路。
隨著現代儀器設備及檢測方法的發展進步，對石斛堿的藥代動力學也進行了深層次的研究探索。魯豔柳團隊首次研究發現，金釵石斛中的生物堿對穀氨酸誘導的大鼠海馬神經元軸突變性能夠起到一定的保護作用，作用機製主要是通過促進大鼠海馬神經元自噬體的形成和改善穀氨酸誘導的神經元軸突變性損傷。該團隊通過超高效液相色譜串聯四極杆-靜電場軌道阱高分辨質譜係統UPLC/LTQ-Orbitrap-MS)對石斛堿在人肝微粒體Ⅰ相代謝的4個主要代謝產物:M-250(［M+H］+m/z250.1801)、M-262(［M+H］+m/z 262.1800)、M-280(［M+H］+m/z 280.1906)、M-296(［M+H］+m/z 296.185 6)以及Ⅱ相代謝的1個主要代謝產物:M-440(［M］+m/z 440.227 8)進行鑒定，結果表明，石斛堿經過代謝生成了極性較大的代謝產物，肝髒核受體內脂溶性環境可能會排斥極性較大的代謝產物。
由於糖脂代謝主要由肝髒核受體調控，推測石斛堿該代謝過程可能會降低其調控糖脂代謝的活性作用。在此基礎上，該團隊利用超高效液相色譜-質譜/一測多評法(UPLC-MS/QAMS)首次建立了測定小鼠血漿中石斛堿及其代謝產物M-250、M-280濃度的方法，並且研究對小鼠灌胃後，石斛堿在小鼠體內主要組織部位的分布規律，結果顯示，石斛堿在肝髒和腸組織中分布最多，而在肝髒中藥物質量分數隨著時間的延長而迅速下降，推測石斛堿可能主要在肝髒中進行代謝；同時發現，石斛堿雖然在腦組織中含量較低，但仍有明顯的分布。由此可見，石斛堿能夠透過血腦屏障，該結果為其具有保護神經元損傷、抗老年癡呆等神經藥理活性作用提供了科學依據。
但是，在藥用石斛使用中不能忽視石斛堿自身存在的毒理作用。王彬容研究發現，石斛堿對斑馬魚胚胎具有毒性作用，其半數致死濃度LC50為0.207 mg/mL，主要表現為心率下降、心包腫大。隨著石斛堿的濃度增加，其對斑馬魚的毒性作用增強，石斛堿在80 mg/mL濃度時對斑馬魚胚胎具有明顯的致畸作用，在140mg/mL濃度時開始導致斑馬魚胚胎的死亡。斑馬魚死亡率與石斛堿濃度和處理時間都具有一定相關性。石斛堿濃度與細胞凋亡情況呈正相關，表明石斛堿誘導了斑馬魚胚胎的細胞凋亡。同時，SOD酶活性的增加以及MDA量的減少表明石斛堿引起了斑馬魚胚胎的氧化應激，進而產生致畸作用。由於人體對於藥物毒性的耐受量相比於動物來說要低很多，而國內外目前對斑馬魚和人給藥劑量的換算係數尚未有定論，故在用藥時建議不要大劑量地服用含石斛堿的藥劑。由此可見，我們在關注石斛堿藥用功效的同時，也應該對其毒理性進行相關的研究，從而能夠合理、高效地發揮其藥用功效。
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